Иммунологиялық төзімділік дегеніміз - белгілі бір антигенмен шақырылған және осы антигенге арнайы иммунологиялық жауаптың болмауы (ареактивтілік)
Иммунологиялық төзімділік: анықтамасы және иммундық тапшылықтан айырмашылығы
Иммунологиялық төзімділік — белгілі бір антигенмен шақырылған және дәл сол антигенге арнайы иммунологиялық жауаптың болмауы (ареактивтілік). Сонымен қатар, басқа антигендерге қатысты қалыпты иммундық жауап сақталады.
Маңызды айырмашылық
Төзімділік иммундық тапшылық жағдайларынан түбегейлі өзгеше: иммундық тапшылық кезінде иммундық жүйе бұзылыстарының салдарынан көптеген антигендерге жауап мүлде қалыптаспайды немесе айқын төмендейді, ал төзімділікте жауап тек нақты антигенге ғана тежеледі.
Клондық сұрыптау теориясы: Бернет ұсынған түсінік
Иммунологиялық төзімділік құбылысын теориялық тұрғыдан алғаш рет Ф. Бернет тұжырымдады. Клондық сұрыптау теориясына сәйкес, эмбрионалды кезеңде ағзаның меншікті антигендерімен әрекеттесе алатын лимфоцит клондар элиминацияланады. Нәтижесінде тек бөгде антигендерге жауап бере алатын лимфоцит клондар сақталады.
Қорытындысында организмнің өз антигендеріне ареактивтілігі — иммунологиялық төзімділік қалыптасады. Бұл көзқарас бойынша төзімділік — белгілі антигенмен кездесуден кейін пайда болатын, сол антигенге жауап беретін лимфоцит клонының болмауымен сипатталатын арнайы иммунологиялық ареактивтілік.
Т-супрессорлар тұжырымы: төзімділік — белсенді күй
1970-жылдары Т-супрессорлардың ашылуына байланысты иммунологиялық төзімділікке жаңа түсінік берілді. Р.В. Петров бойынша, төзімділік — белгілі антигенге жауап беретін жасушалардың мүлде болмауы емес, керісінше Т-супрессорлардың жұмысы арқылы қалыптасатын белсенді (активті) жағдай.
Организмде аутореактивті клондар белгілі бір мөлшерде болады, бірақ олардың қызметін сәйкес супрессор-клондар тежейді деп есептелді. Осы ұстаным бойынша аутоиммундық үрдістер кезіндегі төзімділіктің бұзылуы Т-супрессорлар қызметінің әлсіреуімен түсіндіріледі.
Қазіргі түсінік: орталық және шеткері механизмдердің үйлесімі
Қазіргі эксперименталды және теориялық деректер иммунологиялық төзімділік мәселесінің әлдеқайда күрделі екенін көрсетті. Бір жағынан, орталық мүшелерде (тимус, сүйек кемігі) аутореактивті клондардың теріс сұрыпталу арқылы жойылуының молекулалық механизмдері нақтыланды. Екінші жағынан, шеткері мүшелерде төзімділікті ұстап тұратын бірнеше реттегіш тетік анықталды.
Орталық төзімділік (тимус және сүйек кемігі)
Тимус ішінде аутореактивті Т-лимфоциттер клондары теріс сұрыпталу нәтижесінде жойылады. В-лимфоциттердің аутореактивті клондары да сүйек кемігінде жойылады.
Шеткері төзімділік (перифериялық реттеу)
Орталық сұрыпталудан кейін сақталып қалуы мүмкін аутореактивті клондардың белсенуін тежейтін қосымша механизмдер бар. Олардың бұзылысы төзімділіктің бұзылуына және аутоиммундық аурулардың дамуына әкелуі мүмкін.
Орталық төзімділіктің молекулалық логикасы
Тимустегі Т-лимфоциттердің теріс сұрыпталуы
Тимус ішінде жетілмеген Т-лимфоциттер (іТ-лимфоциттер) антигентанушы рецептор арқылы меншікті антиген молекулаларын МНС нәруыздарымен кешен түрінде антигентаныстырушы жасушалардың (АТЖ) бетінде таниды да, тек бірінші — арнайы белгіні алады.
Алайда функционалды жетілмеген жасуша болғандықтан, олар екінші — костимулдаушы белгіні ала алмайды. Бұл екінші белгі әдетте жасушаны апоптоздан сақтайды. Соның нәтижесінде меншікті антигенге жауап бере алатын Т-лимфоцит клондар апоптоз арқылы жойылады.
Ал бөгде антигендермен әрекеттесуге қабілетті қалған клондар тимустен шығып, периферияға өтеді.
Сүйек кемігіндегі В-лимфоциттердің сұрыпталуы
Сүйек кемігінде В-лимфоциттердің дифференциациясы аяқталған кезде ұқсас сұрыпталу жүреді. Жетілмеген В-лимфоцит клондардың бетінде көбіне ІgМ-рецепторлары ғана болады және олар меншікті антигендерге арнайы болуы мүмкін.
Егер мұндай рецепторлар меншікті антигендермен байланысса, жасушада функционалдық блокада қалыптасады. Жетілмеген В-лимфоциттер екінші белгіні (пролиферация мен дифференциацияны ынталандыратын сигналды) ала алмайтындықтан, клон апоптозға ұшырайды немесе анергия жағдайына өтеді.
Негізгі қорытынды
Қазіргі иммунологияда орталық мүшелердегі дифференциация кезінде аутореактивті клондардың жойылуы (клондық делеция) табиғи төзімділіктің басты механизмі ретінде қарастырылады. Дегенмен, төзімділіктің қалыптасуында шешуші рөл көбіне аутореактивті Т-хелперлердің жойылуына тиесілі. Осылайша Ф. Бернет ұсынған «клон-дефицитті» механизмнің маңыздылығы тәжірибелік түрде расталды.
Сонымен қатар, аутореактивті клондар өмір бойы қайтадан пайда болуы мүмкін. Бірақ олардың едәуір бөлігі иммундық жүйенің орталық мүшелерінде теріс сұрыпталу кезінде жойылады.
Шеткері төзімділік механизмдері
Орталық тимусішілік теріс сұрыпталудан бөлек, шеткері мүшелерде төзімділікті сақтайтын механизмдер жұмыс істейді. Олар бірін-бірі толықтыра алады немесе кей жағдайларда қайталайды.
1) Антигентаныстырушы жасушалардың костимуляцияны шектеуі
Шеткері механизмдердің маңызды бөлігі — антигентаныстырушы жасушалардың (макрофагтар және В-лимфоциттер) қызметі. Қалыпты жағдайда бұл жасушалар Т-хелперлер үшін негізгі костимуляторлардың бірі саналатын В7 нәруызын жеткілікті деңгейде синтездемейді.
Барлық аутоантигендер тимусқа түсе бермейтіндіктен, теріс сұрыпталудан кейін кейбір аутореактивті клондар қанға шығып, аутоиммундық агрессияның ықтимал көзі болуы мүмкін. Бірақ меншікті антигенді таныған Т-лимфоциттің толық белсенуі үшін АТЖ-дан міндетті түрде екінші сигнал қажет. Егер екінші сигнал түспесе, аутореактивті клон шеткері тіндерде анергияға ұшырайды немесе апоптоз арқылы жойылады.
Бауырда ескірген жасушаларды утилизациялау кезінде В-лимфоциттер меншікті антиген эпитоптарын жасуша бетіне шығара алады. Алайда бактериалдық стимул болмаса, олардың бетінде В7 экспрессияланбайды. Сондықтан аутореактивті Т-хелперлер іске қосылмай, аутоиммундық үрдіс дамымайды.
Керісінше, организмде жұқпа ошағы болса, қабыну сигналдары костимуляцияны күшейтіп, аутоиммундық аурудың басталуын жеңілдетуі мүмкін. Бұл көптеген клиникалық және эксперименталды бақылаулармен дәлелденген: меншікті антигендерге бактерия қабырғасының компоненттері қосылғанда жануарларда аутоиммундық аурулар жеңіл дамиды.
2) Супрессор-жасушалар арқылы тежелу
Екінші шеткері механизм — аутореактивті клондардың белсенділігін басатын супрессор-жасушалардың қызметі. Бұл топқа СD8+ Т-супрессорлармен қатар, реттеуші ықпал көрсететін Тх1 және Тх2 жасушалары да жатады.
3) Антиидиотипті антиденелер
Шеткері мүшелерде иммунологиялық төзімділіктің сақталуына антиидиотипті антиденелер қатысады. Олар антигеннің кеңістіктік құрылымын белгілі бір деңгейде қайталап, Т-лимфоциттерге «арнайы» белгі берумен қатар, антигентанушы рецепторлардың блокадасына әкелуі мүмкін. Екінші костимулдаушы сигналдың болмауы аутореактивті клондардың апоптоз арқылы жойылуын күшейтеді.
4) Аутореактивті Т-киллерлердің өзара апоптозы (Fas/FasL)
Соңғы жылдары аутореактивті Т-киллер клондардың аутоантигендерді таныған кезде апоптоз арқылы жойылуына ерекше назар аударылуда. Егер Т-киллердің антигентанушы рецепторы меншікті антигенмен I класс МНС нәруыздарымен кешен түрінде арнайы байланысса, белсенген Т-киллер Fas-лиганд нәруызын (FasL) экспрессиялай бастайды.
Т-киллерлер тұрақты түрде Fas-рецепторын синтездейді. Fas-рецепторы мен FasL әрекеттесуі апоптозды іске қосады. Егер екі белсенген аутореактивті Т-киллер кездессе, олар бірін-бірі апоптоз арқылы жоя алады. Бұл үрдіс аутоиммундық реакцияның өршуін тежеуге көмектеседі.
Жалпы түйін
Иммунологиялық төзімділік — бір ғана «қорғаныс қабаты» емес. Ол орталық деңгейдегі клондық делецияға және шеткері деңгейдегі костимуляцияны шектеу, супрессорлық реттеу, антиидиотипті антиденелер, сондай-ақ Fas/FasL арқылы апоптоз сияқты өзара толықтыратын механизмдерге сүйенетін көпсатылы жүйе.